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美国首例新冠肺炎患者康复,独家专访跨洋喊话“特效药”的华人科学家

瑞德西韦基本是目前唯一有效且安全的可用于武汉疫情的药物,呼吁中国政府可以尽快与吉利德协商。

31日晚,随着中国科学院上海药物所和武汉病毒所联合发现中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)的消息引爆网络,双黄连口服液也在一夜之间全网脱销。“闹剧”过后,上海药物所于1日凌晨出来回应:“科学的事情我们不想说得太过。

相比今日双黄连口服液引发的热度,此前只活在国内外一些专家口中的吉利德在研,治疗埃博拉和MERS-CoV的核苷酸类似物前药瑞德西韦(Remdesivir),就没那么“好运”。彼时,瑞德西韦在这些专家看来,或可用于治疗新冠病毒,但远未能“外界所知”。

29日,曾在Chemrxiv上发表《以史为鉴:新型冠状病毒2019-nCov感染引起急性呼吸道感染可能的紧急预防与治疗策略》的论文作者,德克萨斯农工大学药物搜索中心主任刘文设接受了亿欧大健康的独家专访。

专访时他提到,25日撰写论文时,他就得出判断,瑞德西韦基本是目前唯一有效且安全的可用于武汉疫情的药物,呼吁中国政府可以尽快与吉利德协商。专访当天,武汉病毒所提交的三款可治疗药物中,出现了瑞德西韦。

2月1日(美国当地时间31日),权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了多篇关于新型冠状病毒(2019-nCoV)病例的论文,其中一篇关于美国首例新型冠状病毒患者的病例诊疗过程以及临床表现的文章,在经翻译后,迅速引发国内关注。 

值得注意的是,该名患者在注射瑞德西韦后病情出现转机,随后康复,这无疑是对此前瑞德西韦可治疗新冠病毒判断的一个事实佐证。

“闻风而动”的中国卫生当局,也已迅速联系供药方吉利德合作,以确定瑞德西韦能否安全有效地用于治疗2019-nCoV感染。

美国首例患者治疗过程

据《新英格兰医学杂志》报道,2020年1月19日,一名35岁的男子出现在美国华盛顿州斯诺霍米什县的一家急诊诊所。此时,他已经咳嗽和发烧有4天时间。15日当天,他曾从中国武汉探望家人后返回华盛顿州。

该患者从美国疾控中心(CDC)收到关于中国武汉疫情的消息后,结合自己的症状和旅行史,决定前往就医。论文指出,该名患者汇报其并没有前往华南海鲜市场,也没有和已知的病人进行过接触。

20日,该名患者被确诊感染新型冠状病毒,住进了西雅图附近一家医院的隔离病房进行治疗。论文提到,患者住院时已出现恶心和呕吐现象,但没有任何气短或胸痛,主要生理指标也在正常范围之内。第二天下午,患者腹部出现不适,晚上腹泻。

随后,医生采集了患者的粪便样本,以及呼吸道样本和血清送检,结果粪便和呼吸道样本表现为2019-nCoV阳性,而血清仍为阴性。第三天,患者的X光胸片看起来依旧没有异常。

事情的转折点发生在了25日。这一天,该名患者的左肺下叶出现了肺炎的特征。到那天晚上,患者的呼吸情况也开始有所变化,氧饱和度下降到了90%。次日,医生们决定为他输氧,此时,这名患者的X光胸片结果显示出了非典型性肺炎的特征,且多个部位的样本出现新型冠状病毒的阳性结果。

鉴于患者的症状持续发展,该院医生经过几番考虑,慎重决定让患者在住院的第七天接受抗病毒治疗——为患者注射瑞德西韦。

转机随之而来。第八天,这名患者的临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了94%-96%。而除了干咳和流鼻涕外,他已经没有其他症状。1月30日,这名患者虽仍在住院中,但已退烧。唯一的症状就是咳嗽,且严重程度与日俱减。

吉利德正与中国卫生当局密切合作

瑞德西韦似乎显示了它的作用。在该患者治疗的时间段里,已有不少专家在可治疗新型冠状病毒的药物中,提到了该药。就在这篇论文发布的同一天,吉利德发布了公司首席医学官Merdad Parsey博士针对2019新型冠状病毒(2019-nCoV)正在采取的药物研发行动的声明。

Merdad Parsey博士指出,吉利德目前正在跟中国卫生当局密切合作,希望尽快启动一个随机、对照临床研究来确定瑞德西韦能否安全有效地用于治疗2019-nCoV感染。我们也正在加快进行瑞德西韦抗2019-nCoV活性的实验室检测。

但他同时也表示,瑞德西韦目前尚未在全球任何国家或地区获得批准,临床使用的安全性或有效性也尚未得到证明。但是为了响应临床医生的使用需求,以及支持部分药监机构的工作,我们已经慎重评估了提供了这个未在2019-nCoV身上取得任何数据的在研药物的风险和获益。吉利德已经为少部分需要紧急救治但缺少治疗药物的患者提供了瑞德西韦。

目前,围绕该病例中是否是瑞德西韦真正起了作用,外界热议颇多。不过,论文的作者们认为这是基于患者恶化的病情,使用美国的“同情用药”原则进行的治疗。尽管在治疗之后,这名患者的病情出现了迅速的缓解,但依然需要进行随机对照的临床试验,来确定瑞德西韦和其他在研药物在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性。

29日,接受亿欧大健康独家专访的刘文设,也介绍了其实验分析结果及对可治疗药物安全性和有效性的判断。

以下是摘自《华人科学家跨洋喊话,尽快协商将伦地西韦用于新冠病毒》的对话实录:

Q1:您当时的研究方法是什么?怎么去筛选可用药物?

我们当时是做 RNA和蛋白序列上的分析比较。

首先,比较得出新型冠状病毒跟SARS病毒是最高度同源。然后,我们选择了Spike(刺突蛋白), RdRp(RNA复制酶), 3CLpro和 PLpro四种蛋白做为靶点,去分析它们在两种病毒中的相似性,以及对活性中心的影响,做更深入的比较。

最终得出,两种病毒的刺突蛋白没有什么同源性,特别是结合点,所以寻找刺突蛋白阻滞剂的路并不通。但好在,我们也同时发现,RNA复制酶和两个主要蛋白酶3CLpro和 PLpro不仅高序列相似性,模拟结构相似性也高度一致,为生物制剂和环状多肽类药物提供了潜在靶点。而序列和结构的高度一致性,也表明针对SARS这些酶的小分子药物,基本不需要任何顾虑,就可以用在新型冠状病毒的治疗上。

另外,在多肽类药物方面,我们实验室有比较特殊的一一套平台,可以专门开发多肽类的这些药。包括我们在内的许多研究小组已经发展了构建大环多肽文库的方法,并将它们应用于针对药物靶点的快速筛选方法。

Q2:新型冠状病毒上刺突蛋白的变异意味着什么?

在调研的过程中,我们将新型冠状病毒与SARS病毒做了比较。针对刺突蛋白这一块,当时比较结果出来时,我们是非常震惊的。因为新型冠状病毒上的刺突蛋白内在结合人的受体的部分出现了大量非保守性突变。这意味着,现在已有的针对SARS这一块的药物,对新型冠状病毒基本可以判定没有用。

事实上,在我们研究结果出来之前,中国国内已经有几篇文章显示相关人员在实验室做了简单的比对,但他们并没有留意到一些重要氨基酸的突变。因此,对于目前人们预测新型冠状病毒的受体结合区域与ACE2受体的相互作用将弱于SARS冠状病毒这一观点,我是持怀疑态度的。

相反,我觉得相互作用可能会比SARS病毒的更强,这也是现在通过确诊数据,会发现新型冠状病毒的侵染性要比非典更强的原因。

Q3:在中国公布的名单中,伦地西韦是30种其中之一,但作用原理是抗HIV,它是针对冠状病毒的药物吗?

吉利德在开发这款药物时主要目的是用来治疗埃博拉病毒。但后来发现,这一药物在应对埃博拉病毒上还不及抗体来得更有效。但MERS(中东呼吸综合征)肆虐时,伦地西韦却表现出了它的效果。因为MERS、SARS和新型冠状病毒同源,同属冠状病毒,被认为具有广谱的抗冠状病毒活性的伦地西韦,同样可用于新型冠状病毒治疗上。

Q4:30种药里不少是抗HIV的,用在应对武汉疫情上效果有多大?

艾滋病病毒和新型冠状病毒不同类不同属。前者属于慢病毒属,后者则属于冠状病毒属,复制机理以及合成酶等都不一样。现在采用一些抗HIV的药物,是因为这些药已经获批,药理毒理都是已知。

而抗HIV的药物中有广谱的蛋白酶抑制剂,可能会对武汉疫情的病毒起到一定的抑制效果,但效果没那么强。

Q5:您是基于什么得出伦地西韦是目前唯一有效且安全的药物这一判断?

首先,伦地西韦是对RNA复制酶有抑制作用,并且表现极佳。而像其他的主要蛋白酶,则是因为现在研究还不够,没有特别好的小分子药物可以抑制。

其次是伦地西韦经过了第一二期临床实验,其中就有针对毒理性的试验。目前,该药已经被用到感染MERS病毒的患者身上。现在看,它对人体并没带来太大的伤害性。

但如果说没有副作用也是不负责任的。因为该药是抑制RNA合成的一个小分子,所以对人体是肯定有影响的,具体得看药理毒理评价。

在此前的媒体报道中,许树昌也曾指出,在老鼠实验中,当老鼠感染中东呼吸综合征冠状病毒后用该药治疗,可令病毒量快速下跌,效果较蛋白酶抑制剂及干扰素好。不过可能会引致小部分人出现胰腺炎,但整体相对安全。

Q6:如果协商成功,该药是否就可以直接用在患者身上?

也不能说完全就可以使用,因为这只是一个建议,还是要一步步进行。

可以先在一些重症患者身上,即在他们不用此药就会死亡的情况下使用,然后再慢慢看效果如何,最后逐步普及到所有患者。

此外,这需要院方和病人签署一个同意协议,而轻症病人则是不能使用尚未获批的药物。

我觉得,在面对一个全新的病毒以及全新的病毒治疗上,医疗规范到底应该如何,是需要思考的。现在这种情况,对于中国药监和美国药监而言都是一个巨大的挑战。在面对大量的人感染和死亡,并且没有任何治疗手段的情况下,是否可以突破一些规定,直接给患者用药呢?

Q7:新型冠状病毒是否还会变异,伦地西韦还会继续有效吗?

武汉疫情矛头所指的新型冠状病毒,是RNA病毒。这类病毒有个特点就是变异确实很快,所以药物用在病人身上后,病毒就会有个变异,试图逃逸小分子抑制的过程。

但现在是否还会进一步变异很难说。因为根据我们分析比较来看,SARS病毒和新型冠状病毒的相似性是比较低的,在基因组上只有82%的相似性。但在RNA复制酶上,相似性却高达96%。

我们可以认为新型冠状病毒的RNA复制酶是相对非常保守的。也就是说,这个酶上的任何突变会导致病毒失效,因此该酶上的突变速度相对会比其他地方的要慢得多,所以用小分子,如伦地西韦去针对该酶,也是更安全有效。

来源:亿欧网

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